Yarım yüzyıldan fazla bir süredir birçok erkeğin yaşlandıkça Y kromozomlarını kaybettiği biliniyor. Ama bunun gerçekten önemli olup olmadığını kimse bilmiyordu. Y kaybı, klinik önemi olmayan gri saç gibi sadece bir yaşlanma belirtisi olabilir.
Ancak şimdi, araştırmacılar bunun önemli olabileceğini bildiriyor. Çok fazla.
Y kromozomlarını kaybetmek için genetik olarak tasarlanmış erkek fareleri kullanan yeni bir çalışma, içgörü sağlıyor. Science dergisinde Perşembe günü yayınlanan makale, bu farelerdeki kan hücrelerinden Y kromozomu gittiğinde, kalpte yara dokusunun oluştuğunu ve bunun kalp yetmezliğine ve daha kısa bir yaşam süresine yol açtığını buldu.
Farelerde Y kaybı ile yaşlanma rahatsızlıkları arasında doğrudan bir neden-sonuç ilişkisi olduğu için, çalışma aynı şeyin erkeklerde de olabileceği fikrini desteklemektedir. Araştırmacılar, İngiliz popülasyonunun geniş bir genetik çalışmasından elde edilen verileri kullanan yenisi de dahil olmak üzere, yıllar boyunca birçok çalışmada Y kromozomunun kaybıyla ilişkili kalp hastalığı ve kanser gibi kronik hastalıklar riskinde bir artış olduğunu belgelediler. Science çalışmasının yazarları, Y kaybının kadın ve erkeklerin yaşam süreleri arasındaki farkın bir kısmını bile açıklayabileceğini söylüyor.
Çalışmayla ilgisi olmayan diğer araştırmacılar etkilendi.
Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde translasyonel araştırmadan sorumlu başhekim yardımcısı Dr. Ross Levine, “Yazarlar burada gerçekten başarılı oldular” dedi. “Bu harika önemli bir iş.”
Yeni araştırma için ilham kaynağı, Uppsala Üniversitesi’nde araştırmacı olan Lars Forsberg’in 2013 yılında İsveç’in Uppsala kentinde eski bir profesörle karşılaştığında geldi. Konuşmaya başladılar ve profesör Dr. Forsberg’e meyvedeki Y kromozomlarının olduğunu söyledi. sinekler daha önce takdir edilenden daha önemliydi.
Dr. Forsberg’in ilgisini çekti. Y kromozomlarının kaybına hiç bu kadar dikkat etmemişti. Erkeklerin bir X ve bir Y’si vardır (dişilerin iki X’i vardır) ve erkek hücreler tarafından kullanılan genlerin neredeyse tamamı X üzerindeki genlerdir.
Erkeklerin en az yüzde 40’ı 70 yaşına kadar bazı kan hücrelerinden Y kromozomunu kaybeder. Ve 93 yaşına kadar en az yüzde 57’si bunun bir kısmını kaybeder.
Kromozom, hücre bölünmesi sırasında bazı hücrelerden atıldığında ve daha sonra parçalandığında kan hücrelerinden sporadik olarak kaybolur. Sonuç, araştırmacıların Y’nin mozaik kaybı dediği şeydir.
Y kromozomunu kaybetme riskini azaltmak için sigarayı bırakmaktan başka bir yol yoktur. Ve durum, yaşlandıkça vücutlarında daha düşük testosteron seviyelerine sahip erkeklerle ilgisizdir. Testosteron takviyesi almanın hiçbir etkisi olmaz ve sonuçları tersine çevirmez.
Profesörünün önerdiği fikri merak eden Dr. Forsberg, bilgisayarına geri döndü ve büyük bir İsveç çalışması olan Uppsala Longitudinal Study of Aging Men’deki 1.153 yaşlanan erkek üzerinde veriye baktı.
Dr. Forsberg, “Birkaç saat içinde veriyi aldım ve ‘Vay canına’ dedim” dedi. “Kan hücrelerinin büyük bir kısmında Y kaybı olan erkeklerin 11,1 yıl yerine 5,5 yıl hayatta kalabildiğini gördüm.”
Sürprizimi tahmin edebilirsiniz, dedi. “Elbette her şeyi yeniden yaptım.”
Bulgu durdu ve 2014 yılında Nature Genetics dergisinde artan ölüm oranlarının ve kanser teşhislerinin kan hücrelerinde Y kromozomunun kaybıyla ilişkili olduğunu bildiren bir makale yayınladı.
Erkekleri Y kaybı için test etmek için hızla Cray Innovation şirketini kurdu ve hissedarı oldu.
Diğer araştırmacılar da benzer analizler yayınlamaya başladılar. Yakında, yaklaşık 20 bağımsız makale, kan hücrelerinde Y kromozomunun kaybı ile kalp hastalığı, kısalan yaşam süreleri ve katı tümörler ve kan kanserleri gibi yaşa bağlı çeşitli hastalıklar arasındaki ilişkileri gösterdi.
Bu noktada Dr. Forsberg, Virginia Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki Hematovasküler Biyoloji Merkezi müdürü Kenneth Walsh’tan haber aldı. Dr. Walsh, yaşlanma ile ortaya çıkan farklı bir genetik kayıp türü üzerine yaptığı çalışma nedeniyle Y kromozomlarının kaybıyla ilgilenmeye başlamıştı: CHIP adı verilen kan hücrelerinde kanser mutasyonlarında bir artış. CHIP’li kişilerin kalp hastalığı ve kanser riski daha yüksektir, bu da Dr. Levine’i Sloan Kettering’de bir CHIP kliniği kurmaya sevk etti.
Ocak ayında, Massachusetts General Hospital’da koruyucu kardiyoloji direktörü Dr. Pradeep Natarajan ve diğerleri, CHIP için uygun maliyetli bir test geliştirmek ve sonuçlarını önlemek için tedavileri incelemek üzere TenSixteen Bio adlı bir şirket kurdular.
Ancak Dr. Walsh, CHIP mutasyonlarının yaşlanma ile ortaya çıkan genetik değişikliklerin sadece küçük bir parçası olduğunu belirtti.
“Bu turtanın geri kalanı ne?” O sordu. Y kromozomlarını merak etti ve kan hücrelerindeki Y kaybı ile hastalıklar arasında doğrudan bir neden ve sonuç olup olmadığını görmek için bir yol planlamaya başladı. Bu, farelerle çalışmasına yol açtı.
İlk başta fareler iyi görünüyordu, dedi Dr. Walsh, ancak “kötü yaşlandılar.” Yaşam süreleri kısaldı ve kalplerinde, böbreklerinde ve akciğerlerinde, kalp krizi sonucu olmayan ve nedeni tam olarak anlaşılamayan bir tür olan iskemik olmayan kalp yetmezliği de dahil olmak üzere skar dokusu geliştirdiler. Hayvanların zihinsel yetenekleri de azaldı.
Dr. Forsberg ile birlikte çalışan Dr. Walsh, daha sonra Birleşik Krallık Biobank’tan 223.173 erkeği içeren verileri inceledi.
Mozaik Y kaybı olan erkeklerin, yedi yıllık takip sırasında herhangi bir nedenden ölme riski yüzde 41 ve herhangi bir kardiyovasküler hastalıktan ölme olasılığı yüzde 31 arttı. Y kromozomlarını kaybeden hücre sayısı arttıkça risk de artar.
Ancak çalışma aynı zamanda şu soruyu da gündeme getiriyor: Peki ya kadınlar? İki X kromozomlarından birini mi kaybederler? Peki ya Turner sendromlu kadınlar? Sadece bir X kromozomu ile doğarlar ve tüm hücrelerini Y’lerini kaybeden erkeklerde rastgele kan hücresi grubuna eşdeğer hale getirirler.
Dr. Walsh, kadınların yaşlandıkça bir X kromozomunu kaybedebileceğini, ancak erkeklerin Y kromozomlarını kaybettiği kadar sık olmadığını söyledi. UK Biobank veri, lenfoid lösemi ile bir ilişki dışında, bir X kaybeden kadınlar için sağlık riskleri göstermedi. Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var, dedi Dr. Walsh.
Turner sendromu farklıdır. Bu durumdaki kadınlar, aslında Y kromozomlarını kaybetmiş erkeklerle aynı sağlık risklerinden bazılarına sahiptir – kardiyovasküler anormallikler ve iskemik olmayan kalp yetmezliği. Ortalama yaşam süreleri, iki X’li kadınlardan daha kısadır.
Erkeklerin kendilerini Y kromozomlarını kaybetmekten korumak veya sonuçlarını hafifletmek için sigarayı bırakmak dışında ne yapmaları gerektiğini söylemek için çok erken.
Dr. Walsh’ın grubundakiler, skar dokusu üretiminde rol oynayan anahtar bir molekül olan TGF-beta’yı bloke ederek Y kromozomu olmayan farelerin kalplerini koruyabileceklerini keşfettiler.
Ulusal Kanser Enstitüsü’nün kanser epidemiyolojisi ve genetiği bölümünün direktörü Dr. Stephen Chanock, fare çalışmasının “gerçekten harika” olduğunu söyledi. Ancak, TGF-beta’yı bloke eden ilaçların Y’sini kaybeden erkeklerde etkili olacağına dair henüz bir kanıt olmadığını kaydetti.
Dr. Chanock, “Bu verilerin parasal amaçlarla aşırı yorumlanması beni derinden endişelendiriyor” dedi.